去势抵挡性前茅腺癌（CRPC）是前茅腺癌近展的终末时段，其常见控制关键因素为雄激素类多巴胺受体（AR）数据无线信号通路再激活卡。AR数据控剂型（如恩杂鲁胺）虽能立即控制CRPC近展，但耐药肺结核率高，终成为药学诊治的基本瓶颈。

2025年10月23日，华中一本大家/山大齐鲁/湖南一本大家合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析数据

01.两组学定性分析确定ZDHHC2为重要系数

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助于、CRPC人体细胞在恩杂鲁胺冶疗后的维持

02.ZDHHC2的转录调整

用ChIP-Atlas遇到FOXA1、AR等也许监测ZDHHC2，ChIP-seq表现FOXA1在ZDHHC2启用服务器子的就会占据率重要上升，而AR无差异化（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均重要减小ZDHHC2的mRNA及蛋清程度（图2E-H），过展示FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需搭配TET2也能监测ZDHHC2，且TET2效果不依懒其酶活（图2K-L）；且遇到FOXA1/CXXC5/TET2pp物用提高ZDHHC2启用服务器子区H3K27ac程度，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC细胞核中，ZDHHC2什么是基因的转录技术水平上浮

03.ZDHHC2使用限制铁死亡者增进耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2体血細胞血清组显现，铁身故主要安装驱动系数ACSL4重要上涨（图3C），脂质组显现脂质分解代谢功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1整理（ZDHHC2调节剂）可重要提高CRPC体血細胞的脂质过脱色质量、MDA含锌量、脂质ROS，少体血細胞盈利（图3H-J）；ZDHHC2过表达出来可大幅度降低以上所述铁身故依据，能维持线粒身型态（图3K-L）；铁身故调节剂（Lip-1）可消弱恩杂鲁胺对的敏感CDX建模的抑瘤使用效果，证件铁身故是恩杂鲁胺明确疗效的主要介导客观因素。

图3 ZDHHC2依据缓和脂质过钝化物提取和铁消亡，可以淡化恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2完成USP19有助于ACSL4泛素-淀粉酶酶体生物降解

ZDHHC2仅应响ACSL4球蛋清水准（不应响mRNA），泛素-球蛋清酶体缓和剂（MG132）不可逆转转ACSL4挥发塑料，而自噬缓和剂（Baf-A1）无法，证件其监测依靠泛素化挥发塑料（图4A-C）；棕榈酰化球蛋清组挑选到4个泛素一些的联球蛋清，仅敲低USP19可决定ACSL4球蛋清水准（不应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4一直互相帮助（GSTpull-down/PLA手机验证），使用缓和ACSL4的K48位泛素化减少其半衰期（图4H-I、4O-Q）；四个坚持腺癌公司心片显视ACSL4与USP19球蛋清水准正一些的联，与ZDHHC2负一些的联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2在USP19增进ACSL4的泛素-蛋白酶酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19可以综合，综合区为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验单位单位证明USP19来源于内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分展示，仅ZDHHC2敲除可差异性调低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过抒发可减弱其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及变异试验单位单位证明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化层次差异性调低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的配合

ZDHHC2过抒发可可以减少USP19与ACSL4的彼此之间功能，TTZ1处理或ZDHHC2敲除则不断增强学习该功能（图6A-C）；USP19C152S基因变异体与ACSL4配合更强，可可观不断增强学习铁阵亡、升级恩杂鲁胺神经敏单纯（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁阵亡重置，证明格式ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改废其与ACSL4的间接功用，于是借助仰制铁消亡来增进耐药力性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的有效时间与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不会再干扰ACSL4层次、铁去世质量指标及恩杂鲁胺强烈性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1强烈/抗药性肿瘤细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX建模 中，TTZ1可差异性复原ACSL4层次、修改密码铁去世、治愈抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合作施用不干扰小鼠权重、肾肝功能表（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处里后有利于CRPC神经细胞的能活

句子个人总结

本论述造成去势反击性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核状况，根据两组学分享得知棕榈酰转变酶ZDHHC2是重要驱动器成分，会造成恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核；论述销售团队建设的ZDHHC2特情人抑制作用剂TTZ1可在CRPC细胞膜系和病号来自异种人授（PDX）类别中治愈恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是不要CRPC抗药性肺结核肺结核的可以用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中超时过描述，并调控铁死亡者机能图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物可带来了商品较全面、能力体系建设最成长的半胱氨酸表达类别商品，是指棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、钝化回归、存在巯基，积累更多了丰富的的业务成功经验，推助一类别内容公布。用于脂质细胞排泄探测研究方向的发展者，拜谱动物共建了更加完善的脂质细胞排泄解決策划方案是指:MLT4500中医学高通骁龙芯片量靶向治疗疗法疗法治疗治疗脂质组、PLT5500藤本植物高通骁龙芯片量靶向治疗疗法疗法治疗治疗脂质组、靶向治疗疗法疗法治疗治疗脂质组（2500+）、短链肌肉酸、存在肌肉酸靶向治疗疗法疗法治疗治疗细胞排泄组或非靶向治疗疗法疗法治疗治疗脂质组、欢迎词咨询中心，配合共研!

参考资料文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（符合论文有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）